همه چیز درباره اریتروپوئتین

مقدمه

اریتروپوئتین (Erythropoietin) یا به اختصار EPO، یک هورمون گلیکوپروتئینی است که عمدتاً توسط کلیه‌ها تولید می‌شود و نقش مهمی در تنظیم تولید گلبول‌های قرمز خون ایفا می‌کند.

اریتروپوئتین چیست و چگونه کار می‌کند؟

نقش اصلی اریتروپوئتین در بدن

اریتروپوئتین (EPO) هورمون گلیکوپروتئینی طبیعی است که عمدتاً توسط کلیه‌ها ترشح می‌شود و مسئول تولید سلول‌های قرمز خون است. این هورمون نقش حیاتی در تأمین اکسیژن بدن از طریق افزایش تعداد گلبول‌های قرمز دارد. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، تولید اریتروپوئتین کاهش می‌یابد، که منجر به کم‌خونی می‌شود. کم‌خونی در این بیماران منجر به خستگی، کاهش تحمل بدن و افت کیفیت زندگی می‌شود.

داروی اپوئیتین (Epoetin) یک داروی مصنوعی است که مشابه هورمون طبیعی اریتروپوئیتین عمل می‌کند. این دارو یکی از داروهای رایج برای درمان کم‌خونی است که به‌طور خاص در بیمارانی که بدن آن‌ها به دلیل بیماری‌های مختلف قادر به تولید کافی گلبول‌های قرمز نیست، تجویز می‌شود. عملکرد اصلی این دارو شبیه‌سازی و تحریک تولید طبیعی اریتروپوئتین توسط کلیه‌ها است. در بیماران با عملکرد ضعیف کلیه‌ها، سطح طبیعی اریتروپوئتین کاهش می‌یابد که موجب کم‌خونی می‌شود. اریتروپوئتین مصنوعی این کمبود را جبران کرده و به افزایش تولید گلبول‌های قرمز در مغز استخوان کمک می‌کند. اپوئیتین به طور گسترده‌ای در درمان کم‌خونی ناشی از بیماری‌های کلیوی، شیمی‌درمانی، و برخی از بیماری‌های مزمن استفاده می‌شود.

دسته دارویی : Erythropoiesis-stimulating agents (ESRs)

نام ژنریک دارو:

اپوئیتین Epoetin یا اریتروپوئیتین Erythropoietin یا EPO داربی پوئیتین Darbepoetin alfa ( بهبود یافته با نیمه عمر طولانی‌تر)

نام های تجاری دارو

اپرکس Eprex ، اپوجن Epogen ، پروکریت Procrit ، نئورکورمون اپوئیتین بتا NeoRecormon ، آرانسپ فرم داربپوئیتین آلفا Aranesp ، بینوکریت Binocrit ، رتاکریت Retacrit

انواع دارو:

اپوئیتین الفا، اپوئیتین بتا، داربی پوئیتین

موارد مصرف داروی اریتروپوئیتین:

کم‌خونی در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی :

یکی از شایع‌ترین موارد مصرف اریتروپوئتین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مزمن است. این بیماران اغلب به دلیل کاهش تولید طبیعی اریتروپوئتین توسط کلیه‌ها، دچار کم‌خونی می‌شوند. میزان هموگلوبین هدف در بیماران دیالیزی 10 تا 11.5 g/dl تعیین شده است.

کم‌خونی ناشی از شیمی‌درمانی در بیماران سرطانی:

بیماران مبتلا به سرطان که تحت درمان شیمی‌درمانی قرار دارند، معمولاً با کم‌خونی مواجه می‌شوند که ناشی از سرکوب مغز استخوان است.

کم‌خونی ناشی از HIV/AIDS و داروهای ضدویروسی

کم‌خونی در نوزادان نارس:

نوزادان نارس معمولاً به دلیل عدم تکامل کامل سیستم تولید گلبول‌های قرمز، در معرض خطر کم‌خونی قرار دارند.

کم‌خونی ناشی از بیماری‌های مزمن التهابی و روماتیسمی:

بیماران مبتلا به بیماری‌های مزمن التهابی و روماتیسمی، مانند لوپوس و آرتریت روماتوئید، ممکن است به دلیل اثرات التهاب مزمن و تولید کمتر اریتروپوئتین دچار کم‌خونی شوند.

پیشگیری از کم‌خونی پیش از جراحی‌های پرخونریزی

روش تجویز داروی اریتروپوئیتین:

اریتروپوئتین به دو روش زیر جلدی(SC) ، تزریق داخل وریدی ( IV ) تزریق می‌شود که هرکدام مزایا و محدودیت‌های خاص خود را دارند:

الف تزریق زیرجلدی (Subcutaneous Injection):

در بیماران نارسایی مرمن کلیوی روش تزریق زیرجلدی توصیه شده است . در این روش نیاز به مصرف دارو تا 30% کاهش می یابد. همچنین در بیمارانی که خودشان تزریق انجام می دهند روش زیر جلدی خیلی امن تر است. در بیماران دیالیزی برای جلوگیری از صدمات عروقی ، روش تزریق زیر جلدی ارجحیت دارد.

ب تزریق وریدی (Intravenous Injection):

در این روش، دارو به‌طور مستقیم به رگ‌های وریدی تزریق می‌شود که معمولاً در بیماران دیالیزی که از طریق دسترسی وریدی به دستگاه دیالیز متصل هستند، انجام می‌شود. تزریق وریدی ممکن است نسبت به تزریق زیرجلدی نیاز به دوز بالاتری داشته باشد و باید تحت نظارت دقیق انجام شود.

دوز مصرفی داروی اریتروپوئیتین:

دوز مصرفی اریتروپوئتین بسته به وضعیت بیمار، نوع بیماری، شدت کم‌خونی و سایر شرایط بهداشتی متفاوت است. پزشکان و پرستاران باید این دوز را به‌گونه‌ای تنظیم کنند که حداکثر اثربخشی با کمترین عوارض ممکن به دست آید. در ادامه، به دوزهای توصیه‌شده برای برخی از شرایط رایج مصرف این دارو می‌پردازیم.

دوز مصرفی برای بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی

بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که دچار کم‌خونی هستند، اغلب از اریتروپوئتین برای افزایش سطح هموگلوبین و کاهش نیاز به تزریق خون استفاده می‌کنند. دوز اولیه توصیه‌شده برای این بیماران به‌طور معمول بین 50 تا 100 واحد بین‌المللی به ازای هر کیلوگرم وزن بدن، سه بار در هفته از طریق تزریق زیرجلدی یا وریدی است.

تنظیم دوز:

دوز باید بر اساس سطح هموگلوبین بیمار تنظیم شود. افزایش دوز به‌صورت تدریجی (هر 2 تا 4 هفته) و با افزایش 25 درصد انجام می‌شود. در صورت بالا بودن هموگلوبین بیش از حد مجاز، کاهش دوز به میزان 25 درصد توصیه می‌شود.

تعدیل دوز:

با توجه به سطح هموگلوبین بیمار، دوز دارو هر 4 هفته تعدیل می‌شود تا سطح هموگلوبین به حد مطلوب (حدود 10 تا 11.5 گرم در دسی‌لیتر) برسد.

حداکثر دوز:

اگر پس از 8 هفته، بهبود مناسبی مشاهده نشد، دوز دارو ممکن است تا 300 واحد به ازای هر کیلوگرم وزن بدن بیمار افزایش یابد.

تحقیقات نشان داده که در دوزهای بالاتر از 10000 واحد در هفته، عوارض قلبی عروقی و مرگ و میر، غیر وابسته به میزان هموگلوبین، به میزان بالایی، افزایش داشته است . بنابراین، توصیه بر این است که حتما حداقل دوز مؤثر دارو برای بیمار استفاده شود.

دوز مصرفی برای بیماران تحت شیمی‌درمانی

در این بیماران، دوز اولیه به‌طور معمول 150 واحد به ازای هر کیلوگرم وزن بدن ، سه بار در هفته به صورت زیرجلدی است.

دوز جایگزین:

همچنین می‌توان دوز 40,000 واحد یک‌بار در هفته را به صورت زیرجلدی به کار برد.

تنظیم دوز:

سطح هموگلوبین در این بیماران باید به دقت پایش شود و در صورتی که هموگلوبین بیش از حد بالا رود، دوز دارو کاهش می‌یابد یا موقتاً متوقف می‌شود.

دوز مصرفی برای نوزادان و کودکان مبتلا به کم‌خونی

در کودکان و نوزادان مبتلا به کم‌خونی ناشی از بیماری‌های مزمن، دوز اریتروپوئتین معمولاً پایین‌تر و بر اساس وزن بدن تجویز می‌شود.

دوز نوزادان:

برای نوزادان نارس، دوز اولیه 50 واحد به ازای هر کیلوگرم وزن بدن، سه بار در هفته توصیه می‌شود.

کودکان بزرگ‌تر:

در کودکان بزرگ‌تر نیز دوز از 50 تا 100 واحد به ازای هر کیلوگرم، سه بار در هفته تنظیم می‌شود.

دوز مصرفی برای افزایش سطح هموگلوبین در ورزشکاران (مصارف غیرمجاز)

گرچه استفاده از اریتروپوئتین برای افزایش سطح هموگلوبین و بهبود عملکرد ورزشی غیرقانونی و خطرناک است، اما برخی از ورزشکاران به صورت غیرمجاز از این دارو استفاده می‌کنند. استفاده غیرمجاز از اریتروپوئتین می‌تواند خطرات جدی مانند افزایش غلظت خون و لخته‌شدگی ایجاد کند.

داربی پوئیتین:

دوز مصرفی 40 تا 100 mcg به صورت زیر جلدی هر دو تا 4 هفته یکبار. در مورد این دارو روش تزریق زیر جلدی یا تزریق وریدی تفاوتی در میزان دوز دارو ندارد.

متوکسی پلی اتیلن گلیکول اپوئیتین بتا Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta:

در بیماران با نارسایی کلیه که هنوز دیالیز نشده اند مصرف می شود و دوز مصرفی توصیه شده:

1.2 mcg/kg به روش زیر جلدی ماهی یکبار می باشد که هر ماه باید آزمایشات و بررسی ها انجام شود.

موارد منع مصرف داروی اریتروپوئیتین:

موارد منع مصرف اریتروپوئتین عبارت‌اند از:

فشار خون کنترل‌نشده:

اگر بیمار دچار فشار خون بالا و غیرقابل‌کنترل باشد، استفاده از اریتروپوئتین می‌تواند باعث افزایش فشار خون شود و خطرات جدی برای سلامتی ایجاد کند.

سکته مغزی:

بیمارانی که سابقه سکته مغزی داشته اند، استفاده از اریتروپوئیتین خطر سکته مجدد را افزایش می دهد.

حساسیت به دارو:

هرگونه حساسیت یا آلرژی به اریتروپوئتین یا سایر مواد موجود در فرمولاسیون دارو، مثل آلبومین یا مواد نگهدارنده، منع مصرف دارد.

ترومبوز و خطر لخته شدن خون:

در بیمارانی که سابقه لخته خون (ترومبوز) دارند یا در معرض خطر بالای لخته شدن خون هستند ( مانند بیمارانی که محدود به تخت شده اند و دامنه حرکتی پایین دارند و ... ) مصرف اریتروپوئتین باید با احتیاط صورت گیرد. این دارو می‌تواند خطر لخته‌سازی را افزایش دهد.

آپلازی خالص گلبول‌های قرمز (PRCA):

اگر بیمار به سندرومی به نام آپلازی خالص گلبول‌های قرمز مبتلا باشد (که باعث توقف تولید گلبول‌های قرمز می‌شود)، مصرف اریتروپوئتین توصیه نمی‌شود.

بیماران مبتلا به انواع خاصی از سرطان:

در بیمارانی که کم‌خونی ناشی از سرطان غیرمیلوئید دارند، استفاده از اریتروپوئتین ممکن است باعث تحریک رشد تومور شود. همچنین در بیمارانی که بدخیمی فعال دارند یا سابقه بدخیمی اخیر را داشته اند ، به دلیل پیشرفت بدخیمی یا عود مجدد بدخیمی ، باید با احتیاط زیاد و بر اساس نظر پزشک مصرف شود.

مکانسیم اثر داروی اریتروپوئیتین:

این دارو به عنوان تحریک‌کننده‌ی تولید گلبول‌های قرمز، به مغز استخوان پیام می‌دهد تا تولید سلول‌های قرمز خون را افزایش دهد. اریتروپوئتین با اتصال به گیرنده‌های خاص روی سطح سلول‌های پیش‌ساز گلبول‌های قرمز در مغز استخوان، فرآیند اریتروپویزیس (تولید گلبول‌های قرمز) را تحریک می‌کند این مکانیسم برای بیمارانی که توانایی طبیعی تولید این هورمون را از دست داده‌اند، بسیار حیاتی است. این مکانیسم شامل مراحل زیر می باشد.

اتصال به گیرنده‌های اریتروپوئیتین

پس از تزریق، اپوئیتین به گیرنده‌های اختصاصی خود که در سطح سلول‌های بنیادی اریتروئید در مغز استخوان وجود دارند، متصل می‌شود.

فعال‌سازی مسیرهای سیگنالینگ

اتصال اپوئیتین به گیرنده‌هایش در سلول‌های بنیادی اریتروئید، یک سری مسیرهای سیگنالینگ داخل سلولی را فعال می‌کند. این مسیرها شامل مسیر JAK2/STAT5 است که تکثیر و تمایز سلول‌های بنیادی را تحریک می‌کند.

تحریک تکثیر و تمایز سلول‌های اریتروئید

سیگنال‌های منتقل‌شده از طریق مسیرهای سیگنالینگ، سلول‌های بنیادی اریتروئید را به تکثیر و تمایز به سلول‌های پیش‌ساز اریتروسیت‌ها تحریک می‌کند. این سلول‌ها سپس به اریتروسیت‌های بالغ (گلبول‌های قرمز) تبدیل می‌شوند.

آخرین تحقیقات نشان داده‌اند که مسیرهای سیگنالینگ JAK2/STAT5 به واسطه EPO نه تنها تکثیر سلول‌ها را افزایش می‌دهند، بلکه با تنظیم بیان ژن‌های ضد آپوپتوز مانند BCL-XL نیز از مرگ سلولی پیشگیری می‌کنند. این امر منجر به حفظ سلول‌های گلبول قرمز در خون می‌شود و میزان اکسیژن‌رسانی به بافت‌ها را بهبود می‌بخشد.

افزایش تولید گلبول‌های قرمز و اکسیژن‌رسانی

با افزایش تولید گلبول‌های قرمز، ظرفیت اکسیژن‌رسانی خون نیز بهبود می‌یابد. در شرایط کمبود اکسیژن، فاکتور هیپوکسی (Hypoxia-Inducible Factor) یا (HIF) فعال شده و باعث تحریک تولید اریتروپوئتین در کلیه‌ها می‌شود که برای بیماران کم‌خون یا افرادی که به دلایل مختلف تولید گلبول قرمز در بدنشان کم است، حیاتی است.

بازخورد منفی و تنظیم تولید

همانند اریتروپوئیتین طبیعی، داروی اپوئیتین نیز با رسیدن به سطح مناسبی از هموگلوبین، از طریق بازخورد منفی تنظیم می‌شود. این فرآیند باعث می‌شود تولید گلبول‌های قرمز از یک حد مشخص بیشتر نشود.

عوارض جانبی داروی اریتروپوئتین

افزایش فشار خون:

اریتروپوئتین می‌تواند باعث افزایش فشار خون شود. این عارضه می‌تواند ناشی از افزایش تعداد گلبول‌های قرمز و در نتیجه افزایش ویسکوزیته خون باشد.

سردرد:

سردرد یکی از عوارض شایع مصرف اریتروپوئتین است. این سردردها معمولاً خفیف و گذرا هستند، اما در برخی موارد می‌توانند شدیدتر شوند و نیاز به درمان داشته باشند.

تب و علائم آنفلوانزا:

بیماران ممکن است پس از دریافت دوز اریتروپوئتین دچار تب، لرز، و علائم مشابه آنفلوانزا شوند. این عارضه به‌طور معمول خفیف است و معمولاً به‌سرعت برطرف می‌شود.

ترومبوز و حوادث قلبی:

اریتروپوئتین می‌تواند خطر ایجاد لخته‌های خونی (ترومبوز) را افزایش دهد، که می‌تواند منجر به حوادث قلبی مانند سکته مغزی یا حمله قلبی شود. به‌ویژه در بیماران با سابقه بیماری قلبی، خطر این عوارض افزایش می‌یابد. استفاده از دوزهای بالا و عدم پایش مناسب هموگلوبین می‌تواند این خطر را تشدید کند.

حساسیت و واکنش‌های آلرژیک:

در موارد نادر، برخی از بیماران ممکن است به اریتروپوئتین واکنش‌های آلرژیک نشان دهند. این واکنش‌ها می‌تواند شامل خارش، راش پوستی، و در موارد شدیدتر، آنژیوادم و شوک آنافیلاکتیک باشد.

عوارض گوارشی:

گاستریت و دیسفاژی از عوارض این دارو میباشد. برخی بیماران ممکن است عوارض گوارشی مانند تهوع، استفراغ، و اسهال را تجربه کنند. این عوارض معمولاً خفیف هستند و به‌سرعت بهبود می‌یابند.

عوارض سیستم اندوکرین:

اریتروپوئتین ممکن است منجر به تغییرات در سطح الکترولیت‌ها، به‌ویژه پتاسیم و کلسیم، شود. این تغییرات می‌توانند عوارضی برای سیستم قلبی-عروقی ایجاد کنند. هایپرکالمی ، هایپرگلیسمی ، کاهش وزن نیز از عوارض دارو ذکر شده است.

عوارض سیستم عصبی:

در برخی موارد نادر، بیماران ممکن است دچار علائمی نظیر سرگیجه، خواب‌آلودگی یا اختلال در تمرکز ، لرز و پرش عضلانی شوند. این علائم ممکن است ناشی از تغییرات در فشار خون یا کم‌اکسیژنی ناشی از درمان باشد.

عوارض ناشی از روش‌های تزریق:

در صورتی که اریتروپوئتین به‌صورت داخل وریدی یا زیر جلدی تزریق شود، ممکن است محل تزریق دچار التهاب، قرمزی یا درد شود. در موارد خیلی نادر، نکروز توکسیک پوستی گزارش شده است.

آپلازی سلولهای خونی ( PRCA ):

pure red cell aplasiaیک عارضه نادر اما جدی است که می‌تواند به دنبال درمان با داروی اریتروپوئتین (EPO) رخ دهد. این عارضه به عدم تولید گلبول‌های قرمز در مغز استخوان اشاره دارد و می‌تواند منجر به کم‌خونی شدید شود .

احتیاطات در تجویز داروی اریتروپوئیتین:

مصرف اریتروپوئتین نیازمند دقت و رعایت نکات ایمنی خاصی است، زیرا این دارو می‌تواند عوارض جانبی بالقوه‌ای داشته باشد و به‌درستی تنظیم دوز آن برای جلوگیری از مشکلات مهم است. در اینجا به نکات ایمنی اصلی و اقدامات پیشگیرانه مرتبط با مصرف اریتروپوئتین اشاره می‌شود:

پایش منظم هموگلوبین:

سطح هموگلوبین باید به‌طور منظم (معمولاً هر دو تا چهار هفته) بررسی و در صورت نیاز دوز دارو تنظیم شود. هدف اصلی از مصرف اریتروپوئتین، افزایش سطح هموگلوبین در محدوده ایمن (حدود 10 تا 11.5 گرم بر دسی‌لیتر) می باشد . افزایش هموگلوبین به بیش از 12 g/dl میتواند خط سکته مغزی ، سکته قلبی و ترومبوز را تشدید کند.

پایش فشار خون:

افزایش فشار خون است که می‌تواند عوارض جدی به دنبال داشته باشد. بنابراین کنترل فشار خون از اقدامات احتیاطی لازم در زمان درمان با این دارو می باشد. در صورت افزایش شدید فشار خون، ممکن است نیاز به تعدیل دوز یا حتی توقف موقت دارو باشد.

استفاده از دوزهای تنظیم‌شده و خودداری از دوزهای بالا:

افزایش سریع هموگلوبین ( بیش از g/dl 1 در دو هفته ) باعث افزایش خطرات حوادث عروق مغزی، حوادث قلبی عروقی و مورتالیتی بالا میشود.

پایش بیمار

قبل از شروع درمان به منظور بررسی پاسخ به درمان، بررسی بیمار از نظر کمبود آهن، سطح B12 ،فولات، مسمومیت با آلومینیوم، التهابات، عفونت ها ضروری است.

مصرف مکمل آهن:

قبل از شروع درمان ، باید از کافی بودن ذخایر آهن مطمئن بود. در شروع تجویز دارو باید سطح هموگلوبین زیر 10 باشد و سطح فریتین بالای 200 ng/ml باشد و همچنین سطح ترانسفرین اشباع (TSAT) بالاتر از 20% باشد. سطح فریتین نباید کمتر از 100 ng/ml باشد و ترانسفرین اشباع ( TSAT ) نباید کمتر 20% باشد.

پایش تزریق:

محل تزریق دارو حتما چرخشی باشد و از تزریق متوالی در یک محل جلوگیری شود تا از عوارض ناشی از تزریق پیشگیری شود.

نگهداری دارو:

زنجیره سرد دارو باید حفظ شود و در هنگام استفاده از تکان دادن های شدید دارو ممانعت شود.

واکنش‌های حساسیتی:

هرچند نادر است، اما برخی بیماران ممکن است به اریترپوئتین واکنش‌های حساسیتی شدید نشان دهند. علائم حساسیت ممکن است شامل تنگی نفس، خارش، تورم صورت یا گلو و شوک آنافیلاکتیک باشد. در صورت بروز هرگونه علائم آلرژیک، مصرف دارو باید فوراً متوقف شود و درمان مناسب آغاز شود.

بارداری و شیردهی:

مصرف اریترپوئتین در دوران بارداری یا شیردهی باید تنها تحت نظارت دقیق پزشک انجام شود. مطالعات کافی در مورد ایمنی دارو در این شرایط وجود ندارد.

منابع:

Harrison's Principles of Internal Medicine

National Kidney Foundation (NKF)

Goodman & Gilman's

Uptodate

Renal drug

PubMed